nous contacter
journal
nos delegations
nos videos

institu cancer

assistance public


SIRIC

 anocef
american tumeur

ibta

 pola

loc

L'ARTC sud aide au financement de jeunes chercheurs, notamment au sein de l'équipe de Jean-Philippe Hugnot à Montpellier.


Présentation de l’équipe

Le groupe “Cellules souches neurales” conduit par JP Hugnot est un des 3 groupes de l’équipe INSERM “plasticité cérébrale, cellules souches et tumeurs gliales” dirigée par le Pr H Duffau au sein du CHU de Montpellier (hopital Saint Eloi). Cette équipe INSERM récente est située au sein de l’institut des neurosciences de Montpellier (INM_INSERM U1051 http://www.inmfrance.com).


Composition du groupe

JP Hugnot, maitre de conférence, Université Montpellier 2
C Goze, maitre de conférence-praticien hospitalier, Université Montpellier 1
B Rothhut, chercheur CNRS
S Azar, doctorante
S Guelfi, doctorante
A Gennetier, Ingénieur


Thématiques de recherche

Le groupe mène actuellement des recherches sur les gliomes de haut grade (glioblastomes) et sur les gliomes diffus de grade II de l’adulte (surtout les oligodendrogliomes).


Thème 1-Hétérogénéité cellulaire et plasticité des cellules souches dans les glioblastomes.

Les glioblastomes sont des tumeurs très hétérogènes. Une avancée importante de ces dernières années est la mise en évidence dans ces tumeurs, de sous populations de cellules souches cancéreuses fortement chimio et radiorésistantes. Celles-ci sont probablement responsables de la récidive après traitement. Ces cellules sont actuellement considérées comme des cibles cellulaires importantes pour la mise au point de nouveaux traitements plus efficaces. Les cellules souches présentent des caractéristiques d’immaturité et lors de nos précédents travaux, nous avons montré que l’on pouvait provoquer leur maturation terminale par l’action d’une protéine (la neurogénine 2) qui induit la conversion des cellules souches en cellules nerveuses. Celles-ci ont perdu tout caractère cancéreux chez l’animal (figure 1).
Les cellules souches sont des cellules “plastiques” qui peuvent adopter plusieurs identités cellulaires. L'objectif de notre groupe est de mettre en évidence ces différentes identités et de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules souches choisissent de prendre une identité particulière. Récemment, nous avons observé que les cellules souches de glioblastome pouvaient adopter une identité de cellules de vaisseaux sanguins. Les vaisseaux sont composés de cellules musculaires, qui assurent la contraction, et de cellules dites endothéliales qui bordent les parois. Nous avons montré que les cellules souches pouvaient acquérir des caractéristiques des cellules musculaires et s’associer aux cellules endothéliales en particulier lorsque qu’une voie d’activation particulière est mise en action, la voie Notch (figure 2, 3). Cette conversion des cellules tumorales en cellules musculaires indique que la tumeur produit elle-même une composante des vaisseaux pour se nourrir. Nous avons montré en parallèle que la conversion en cellules musculaires s’accompagne d’un ralentissement de la prolifération et de la migration. La voie Notch agit donc comme un commutateur, réversible, pouvant faire entrer les cellules souches en dormance en s’associant aux vaisseaux. Ces travaux ouvrent un nouveau champs de recherche sur lequel nous travaillons pour éradiquer les cellules souches de glioblastome quelque soit l’identité cellulaire qu’elles adoptent.
Les travaux de l’équipe sur les cellules souches ont donné lieu à 2 publications et 1 brevet pour un transfert clinique potentiel des découvertes. PO Guichet, ancien doctorant de l’équipe et premier auteur des 2 publications a été soutenu par l’ARTC SUD durant la dernière partie de sa thèse.

2-Thème 2: Modèlisation en culture des gliomes diffus de grade II de l’adulte pour la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques

L’équipe consacre une grande partie de son activité à l’étude des gliomes de bas grade de l’adulte (en particulier concernant les oligodendrogliomes) compte tenu d’un recrutement important de patients venant se faire opérer à Montpellier pour cette pathologie.
Alors que les glioblastomes sont abondamment étudiés, les tumeurs de bas grade le sont beaucoup moins sur le plan de la recherche fondamentale. Ceci est en particulier du à l’absence de modèles in vitro et in vivo pertinents sur lesquels baser des recherches thérapeutiques innovantes.   Ces derniers mois avec l’aide de l’ARTC SUD, nous avons mis au point des conditions d’isolement et de culture permettant la survie des cellules tumorales in vitro pendant plus d’un mois (figure 4 gauche) et nous avons montré que ces cellules portaient bien la mutation caractéristique des tumeurs (protéine IDH1 R132H) (figure 4 droite). Ces cultures sont utilisées actuellement par le groupe pour comprendre les mécanismes moléculaires précis qu’utilisent les cellules tumorales pour leur migration et leur prolifération. De part sa qualité biologique, l’utilisation des cultures de patients représente un excellent moyen pour mettre au point de nouvelles thérapies contre les tumeurs de bas grade.


Publications issues de l’aide de l’ARTC SUD

2014
Notch1 stimulation induces a vascularization switch with pericyte-like cell differentiation of glioblastoma stem cells
PO Guichet, S Guelfi, M Teigell, L Hoppe, N Bakalara, L Bauchet, H Duffau, K Lamszus, B Rothhut and JP Hugnot
Stem Cells, 2014, in press

2013 Cell death and neuronal differentiation of glioblastoma stem-like cells induced by neurogenic transcription factors.
PO Guichet, I Bieche, M Teigell, C Serguera, B Rothhut, V Rigau, L Bauchet, JP Hugnot
Glia. 2013, 61(2):225-39

2013 A Molecular Predictor Reassesses Classification of Human Grade II/III Gliomas.
Rème T*, Hugnot JP*, Bièche I, Rigau V, Burel-Vandenbos F, Prévot V, Baroncini M, Fontaine D, Chevassus H, Vacher S, Lidereau R, Duffau H, Bauchet L, Joubert D.
PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e66574 (* co author).


fig1 hugnot

Figure 1:
Conversion des cellules souches de glioblastome (à gauche) en cellules nerveuses non cancéreuses (à droite) par l’expression de la protéine Neurogénine 2 (Guichet et al, Glia, 2013)
                       
fig2 hugnot
Figure 2:
Conversion des cellules souches de glioblastome (à gauche) en cellules musculaires lisses par l’action de la voie Notch (droite) (Guichet et al, Stem cell, 2014)

fig3 hugnot
Figure 3:
Association des cellules souches de glioblastome (vert) avec les parois des vaisseaux (rouge) après activation de la voie Notch (Guichet et al, Stem cell, 2014)


fig4 hugnot
Figure 4: gauche: cellules tumorales en culture issues d’un oligodendrogliome de bas grade. droite: présence de la forme mutée d’IDH1 (vert) dans les cellules en culture.

 

Trombinoscope
Groupe Cellules Souches Neurales

hugnot
JP Hugnot

rothut  goze
B Rothhut           C Goze

guelfi
S Guelfi

azar   gennetier
S Azar            A Gennetier


inm
Institut des Neurosciences de Montpellier (INM)