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Les axes de la recherche au laboratoire

Au sein du laboratoire, il existe deux formes de recherche : la recherche fondamentale et la recherche translationnelle.
La recherche fondamentale se base sur des cultures de cellules ou des modèles animaux (souris…) pour comprendre le fonctionnement et le mécanisme des lésions tumorales. Son objectif est de modéliser ce qui se passe chez les patients afin de vérifier les hypothèses énoncées.
La recherche translationnelle fait le lien entre la clinique, les patients et les laboratoires. Son objectif est de mieux comprendre les maladies en analysant des prélèvements tumoraux de patients avec leur accord (cf tumorothèque), des prises de sang, et de suivre ainsi les éventuelles modifications et réponses aux traitements.

Les différents axes de recherche au laboratoire sont les suivants :

Recherche de marqueurs prédictifs de réponse aux traitements.

Identifier à l’avance les patients qui vont répondre aux traitements et ceux pour lesquels le médicament n’entrainera aucune amélioration reste l’un des objectifs principaux de la recherche translationnelle. L’identification des patients peut être faite grâce à l’analyse de la tumeur initiale opérée ou grâce à l’analyse de marqueurs sanguins. Notre équipe travaille tout particulièrement sur l’analyse de protéines présentes dans le plasma des patients pouvant être associé aux réponses post bevacizumab. Ce type de prélèvement présente l’avantage d’être facilement accessible et peu douloureux. A l’heure actuelle, nous avons pu identifier deux protéines, MMP2 et MMP9, pouvant être associé aux réponses sous bevacizumab (brevet déposé). Nous sommes en cours de validation de ces résultats.
Profil moléculaire des tumeurs récidivantes post radiothérapie et chimiothérapie.
Si certains patients récidivent post radiothérapie et chimiothérapie, nous ne connaissons pas à l’heure actuelle les caractéristiques de ces tumeurs après traitement : ces tumeurs sont elles identiques à ce qu’elles étaient au diagnostic initial ou présentent elles des modifications (adaptations) post chimiothérapie et radiothérapie ? Peut-on mettre en évidence des caractéristiques spécifiques de la résistance au traitement ? 
Au laboratoire, nous travaillons sur l’analyse de prélèvements tumoraux de patients ré-opérés après traitement afin d’identifier des éventuelles anomalies spécifiques et fondamentales au développement tumoral. A l’heure actuelle, nous avons identifiée (sur un petit groupe de prélèvements de patients) que certaines voies d’activation tumorale étaient moins présentent à la récidive et que d’autres semblaient devenir plus importantes et pourraient donc représenter des cibles thérapeutiques très intéressantes à la récidive.


Profil moléculaire et topographie des gliomes

Les tumeurs gliales peuvent se développer dans l’ensemble du cerveau, sans distinction. Sur les images neuro-radiologiques (Scanner et IRM), ces tumeurs ne présentent pas d’aspect différents selon leur topographie cérébrale. Notre hypothèse a été d’évaluer si, selon la localisation de la tumeur, celle-ci présente des caractéristiques moléculaires (microscopiques) différentes. Nous avons pu identifier différents marqueurs, spécifiquement associés à certaines topographies. Cette découverte, si elle se confirmait, permettrait de guider le choix thérapeutique en tenant compte de la topographie des tumeurs, qui pourraient alors répondre différemment aux médicaments.


Développement de thérapies ciblées
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L’un des objectifs finaux du laboratoire est le développement thérapeutique de nouvelle molécule. Nous avons donc réalisé une évaluation de plus de mille molécules sur des cultures de cellules tumorales, afin d’identifier celles qui présentent une activité anti-tumorale maximale. Parmi les médicaments les plus actifs, la proscillaridine A présentaient des résultats extrêmements intéressants sur des cultures cellulaires. Elle a ensuite été testée chez des modèles animaux (chez la souris) avec a nouveau, des résultats très significatifs. Le développement de cette molécule doit maintenant se poursuivre avec la détermination de sa dose optimale, de sa possible combinaison avec d’autres chimiothérapies, avant d’envisager, enfin, l’essai de ce traitement chez des patients.
Régulation des cellules souches cancéreuses de glioblastome et du microenvironnement tumoral par les inhibiteurs de l’apoptose
Les inhibiteurs de l’apoptose sont souvent surexprimés dans les cancers, comme dans les glioblastomes. Leur rôle étant de bloquer l’apoptose, c’est-à-dire la mort programmée des cellules que le corps reconnait comme pathologiques. Ainsi, en cas d’inhibition de l’apoptose, les cellules tumorales deviennent immortelles. L’expression de ces inhibiteurs de l’apoptose est souvent associée à un mauvais pronostic. Il est désormais reconnu qu’en plus de leur rôle anti-apoptotique ces protéines auraient de nombreux autres rôles pro-tumoraux. Ainsi au laboratoire, nous nous essayons de comprendre ces autres mécanismes d’action, qui pourraient être en lien avec le maintien de cellules souches cancéreuses, véritable cœur de la tumeur. Afin de mieux appréhender ces protéines, nous travaillons en collaboration avec d’autres équipe de recherche du CERIMED (Equipe des Drs Rougon et du Dr Debarbieux). De façon très interessante, il existe des inhibiteurs de ces protéines que nous testons à l’heure actuelle sur des cultures cellulaires et des modèles animaux avec des résultats très intéressants. Si ces résultats venaient à être confirmés, ils pourraient permettre ensuite la poursuite du développement de ces molécules vers les patients.


Cellules souches et A2B5

Afin de mieux appréhender les divers mécanismes impliqués dans le développement des glioblastomes, et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques, nous nous intéressons depuis plusieurs années à certaines cellules souches cancéreuses caractérisées par l’expression du marqueur A2B5. En particulier, nous avons maintenant pour objectif d’étudier A2B5, sa biosynthèse et son implication dans les processus tumoraux comme la prolifération, la migration, l’adhésion et l’invasion cellulaire.
Ainsi, par des techniques de biochimie, de cytométrie en flux et de clonage de la ST8sia III, l’enzyme générant A2B5, nous avons confirmé que cette enzyme est la principale responsable de l’expression d’A2B5 à la membrane cellulaire. Par ailleurs, des résultats préliminaires établissent une corrélation positive entre l’expression de ST8sia III et celle de l’antigène A2B5. Ces deux partenaires pourraient donc représenter des cibles thérapeutiques potentielles. A l’aide d’expériences de gain et de perte de fonction, les futures investigations viseront à établir sans ambiguïté la relation entre ST8sia III, A2B5 et l’agressivité du glioblastome. A terme, nous espérons que ces travaux contribueront à améliorer le pronostic et la prise en charge thérapeutique des patients atteints de glioblastome.