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Travaux de recherche de Nicolas L., boursier de l'ARTC sud pendant 3 ans

Les foyers de transformation des gliomes mutés pour IDH1 présentent une phosphorylation de STAT3 et diminuent une enzyme du métabolisme des lipides, ETNPPL, qui est un régulateur négatif de la croissance des gliomes

 
Leventoux N, Augustus M, Azar S, Riquier S, Villemin JP, Guelfi S, Falha L, Bauchet L, Gozé C, Ritchie W, Commes T, Duffau H, Rigau V, Hugnot JP.

Les gliomes mutés pour IDH1 sont des tumeurs cérébrales à croissance lente qui peuvent cependant évoluer en gliomes de haut grade.
Les événements moléculaires à l'origine de cette progression maligne sont mal définis. Des études antérieures ont révélé que 20 % de ces tumeurs ont déjà des foyers de transformation.
Ces foyers permettent de mieux comprendre la progression maligne et en cela, de mettre en place des stratégies pour inhiber cette progression.
Nous avons utilisé l'immunohistochimie et le profilage haut débit des ARNs   pour caractériser les cellules de ces foyers.
Ceux-ci présentent une augmentation de la phosphorylation de la protéine Stat3 révélant l'activation de la voie de signalisation JAK/STAT.
Ces foyers présentent par ailleurs une baisse des ARNs des signalisation Wnt (DAAM2, SFRP2) et EGFR (MLC1), et de protéines du cytosquelette et de la communication cellule-cellule (EZR, GJA1).
Enfin, les cellules des foyers montrent des niveaux réduits d'ARNs codant pour l'éthanolamine-phosphate-phospho-lyase (ETNPPL/AGXT2L1), une enzyme du métabolisme des lipides. ETNPPL est une enzyme très peu connue et impliquée dans le catabolisme des phosphoéthanolamines nécessaires à la synthèse des membranes des cellules.
Nous avons détecté la protéine ETNPPL dans les cellules de gliome ainsi que dans les astrocytes du cerveau humain.
L'expression de l'ETNPPL est inversement corrélée au grade du gliome et nous n'avons trouvé aucune protéine ETNPPL dans les glioblastomes.
La surexpression d'ETNPPL réduit la croissance des cellules souches de gliome, ce qui indique que cette enzyme s'oppose à la formation des cellules de gliome.
En résumé, ces résultats suggèrent qu'une altération combinée du métabolisme des lipides membranaires et de la voie STAT3 favorise la progression maligne des gliomes mutés IDH1.

Ces travaux financés par l’ARTC SUD vont permettre de mettre au point des nouvelles stratégies afin de mieux mettre en évidence ces foyers de transformation maligne et empêcher leur formation dans les tumeurs cérébrales gliales de bas grade.